一、基本概念

1. 定义

药物共晶是由API（药物活性成分）与CCF（共晶配体）通过氢键、卤键、π-π堆积等非共价键作用形成的均一结晶固体，CCF可为药用辅料、维生素、氨基酸等。

2. 分类

• ​按组分：二元/三元/四元共晶、离子共晶
• ​多晶型：合成子/构象/堆积/互变异构多晶型
• ​特殊类型：溶剂合物/水合物

3. 研究意义

• 改善理化性质：溶解度、稳定性、机械性能
• 延长专利保护期
• 为难成盐药物提供解决方案
• 突破原研药专利壁垒

二、设计与筛选

1. 设计方法

• 基于晶体工程超分子合成子理论
• 关键参数：氢键几何构型（链状/环状/分子内）、官能团类型匹配

2. 筛选技术

3. 预测工具

• 剑桥结构数据库（CSD）
• 氢键形成规则：酰胺>酸>醇；优先六元环氢键

三、制备与表征

1. 制备方法

• 溶剂蒸发法
• 反溶剂沉淀法
• 熔融淬冷法
• 超临界流体技术

2. 表征技术

• ​结构鉴定：单晶XRD（SXRD）、粉末XRD（PXRD）
• ​热力学分析：DSC、TGA
• ​表面形貌：SEM、AFM
• ​纯度检测：HPLC、GC

四、共晶与盐的判别

1. 关键指标

• ​化学键本质：共晶（非离子键）vs 盐（离子键）
• ​ΔpKa阈值：≥1倾向成盐，＜1倾向共晶

2. 鉴别方法

技术	判别依据	典型图谱特征
单晶XRD	观察质子转移情况	是否存在离子键结构
固态核磁	C13/N15化学位移变化	质子化状态差异
XPS	氮元素结合能位移	C=N峰位偏移≥2.3eV视为盐
红外光谱	羧酸特征峰位移	COOH vs COO-振动模式变化

五、法规与产业化

1. 监管定义

• FDA/EMA：视为多晶型或固定剂量复方
• 中国药典：属晶型物质范畴

2. 产业化案例

药物名称	组分	优势	上市年份
Entresto®	沙库比曲-缬沙坦钠	双重抑制、提高生物利用度	2015
Suglat®	伊格列净-L-脯氨酸	改善吸湿性、规避水合物问题	2014
Cafcit®	水合三氯乙醛-甜菜碱	提升溶解度	1970S

六、发展趋势

1. 构效关系指导定向设计
2. 复杂体系质量控制研究
3. 工业化放大工艺优化
4. 多药共晶开发（如Entresto®）